Преподобный Макарий родился в Египте около 301 года. С любовью и усердием послужил он своим родителям в старости. По кончине их, под руководством опытного старца-инока преподобный Макарий стал проходить безмолвное иноческое житие и рукоделие.
Прожив три года в пустыне, он пошел к преподобному Антонию Великому (+ 356 г.). Преподобный авва Антоний с любовью принял блаженного Макария, который сделался его преданным учеником и последователем. С ним преподобный Макарий жил долгое время, а затем, по совету святого аввы, удалился в Скитскую пустыню (в северо-западной части Египта) и там столь просиял своими подвигами, что его стали называть «юношей-старцем», так как, едва достигнув тридцатилетнего возраста, он проявил себя опытным, зрелым иноком.
Когда святому исполнилось 40 лет, он был посвящен в сан священника и поставлен настоятелем (аввой) иноков, живших в Скитской пустыне.
По причине множества приходившего к нему народа, преподобный Макарий имел мало времени, чтобы в удалении предаваться богомыслию. Поэтому преподобный выкопал под своей келлией глубокую пещеру, длиной около полстадии, куда и скрывался от постоянно приходящих к нему и нарушающих его богомыслие и молитву.
В годы царствования императора Валента арианина (364-378 гг.) преподобный Макарий Великий вместе с преподобным Макарием Александрийским подвергся преследованию со стороны арианского епископа Луки. Обоих старцев схватили и, посадив на корабль, отвезли на пустынный остров, где жили язычники. Там, по молитвам святых, получила исцеление дочь жреца, после чего сам жрец и все жители острова приняли святое крещение.
Узнав о случившемся, арианский епископ устыдился и разрешил старцам возвратиться в свои пустыни.
Преподобный дожил до 97 лет, незадолго до кончины (+ ок. 390-391 г.) ему явились преподобные Антоний и Пахомий, сообщившие радостную весть о близким переходе его в блаженные небесные обители. Когда святая душа преподобного Макария была взята Херувимом и вознеслась им на небо, некоторые из отцов мысленными очами видели, что воздушные бесы в отдалении стояли и вопили, что избежал их св. Макарий.